肺栓塞与反常栓塞的关系

卵圆孔是房间隔中部的裂隙，胎儿期为了维持右向左的血液循环，卵圆孔持续开放。出生后正常的肺循环建立，左心房间压力增加，胚胎期原发间隔自上而下逐步吸收，继发间隔从房顶自上而下形成，出生后1.5~2岁卵圆孔自然关闭，3岁以上卵圆孔仍未关闭者即在卵圆窝顶端遗留月牙形裂隙，称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。PFO的发生率尚无精确的统计，成人尸检发现约25％~34％的人卵圆窝部两层隔膜未完全融合；在一组965例尸检患者中，27.3％存在PFO，其发生率由小于30岁的34.3％逐渐下降至81～100岁的20.2％，且无性别差异[1]；超声心动图（UCG）检查发现，健康人群中约9.2％～11.2％有PFO存在。

通常情况下，PFO不引起心房间分流，无需手术治疗。但当PFO患者出现反常栓塞（paradoxical embolism，PDE）时，即应积极治疗。PDE又称为矛盾性栓塞，最早由Cohnheim 于1887年首先描述，其定义为静脉或右心系统的栓子通过心脏内的交通（多为开放的卵圆孔）从右心进入左心系统，进而导致体循环栓塞。栓塞多发生于脑部，其次为四肢及各内脏器官，冠状动脉较少累及。在所有动脉栓塞中，PDE的发生率很低，约为2％。任何终末血管床都可发生PDE，但是，由于主动脉弓的特殊解剖及大脑对缺血最为敏感，最常发生PDE的器官仍为大脑（55％）。一过性或持续性右向左分流是PDE的途径，分析表明，在一过性右向左分流中，PFO占95％，肺动静脉瘘占4％，房间隔缺损占1％。1972年Meister等提出了PDE的诊断标准，包括以下4点：1、没有与动脉栓塞相应的左心系统或大动脉栓子来源；2、存在深静脉血栓伴或不伴肺栓塞（pulmonary embolism，PE）；3、有心内、外异常交通或体、肺动静脉瘘，即心内存在左向右分流；4、有持续性（如肺动脉高压）或一过性（如Valsalva动作或咳嗽）右心系统压力增高。

下腔静脉血栓是PDE最主要的来源。Stollberger等报道了29例PDE患者，66％有深静脉栓塞形成（deep venous thrombosis，DVT），但2/3的DVT患者无临床症状。Loscalzo等报道30例PDE患者中，66％有PE，43％有DVT。Yeonjeong等报道了1例DVT、PE患者，突发多器官栓塞，UCG检查发现PFO。一项对139例PE患者的研究表明，PFO增加了脑卒中（13％ vs 2％,P=0.02）和外周动脉栓塞（44％ vs 13％,P=0.02）的风险。

当存在导致右心压力升高的疾病时，卵圆孔会重新开放，产生右向左分流。由于心房间压力差很小可导致血液淤滞和PFO内形成原位血栓，因此栓塞也可源自PFO 。PFO患者中，当发生PE时，最常见右房压力升高、导致右向左分流，占PDE患者的60％以上。Sharma等研究PE血流动力学时发现，没有肺血管病变PE患者，其肺动脉压力升高与肺血管阻塞的程度相关，肺血管阻塞25％~30％可出现肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）；当肺动脉平均压（mPAP）<30 mm Hg时，右房压只偶尔升高，而mPAP >30 mm Hg时，右房压则持续升高。说明对没有肺血管病变、急性PE如果合并PFO、肺血管阻塞超过35％~40％、mPAP>30 mm Hg时就可能导致PDE。当大面积肺栓塞发生时，肺血管阻力急剧升高，右心系统压力可升高至体循环水平，中心静脉压（CVP）可升至38mmHg。这种急剧升高的右心压力可导致PFO处栓子移至体循环。在VTE和PE患者中，如果存在PFO，由于右心系统压力增加，有导致低氧血症和全身动脉系统反常栓塞的可能[15]，因此，存在PFO是PE患者预后不良的一个独立预测因子。

不明原因的动脉栓塞患者均应怀疑PDE，尤其是同时存在体循环和肺循环栓塞时。体循环栓塞症状的多样性常导致PDE漏诊，导致PDE的右向左分流往往是一过性的，只有在Valsalva动作或其他引发动作时才发生。在PDE急性期缓解后，患者的PE和右向左分流往往已经消失或自愈。经食道或经胸超声心动图造影技术出现之前，常常是通过患者在作Valsalva动作时，观察患者血氧饱和度的变化来证实有无右向左分流，再注射标记试剂如抗坏血酸、氢气、氟利昂及靛青绿等入右心系统，观察这些试剂如果提前出现于体循环，则表明有右向左分流存在。

PE发生后，由于肺动脉压力的急剧升高引起右心系统压力迅速升高，又由于肺血流量的减少。

表1 引起右心房压力升高的原因

PE虽然有突发的呼吸困难、紫绀，但由于体循环栓塞的存在，往往容易使临床医师将注意力集中在体循环栓塞上而忽视了PE的存在。周围动脉压明显下降，中心静脉压（CVP）明显升高，是PE较为特征性的表现，但目前大多数医院都不开展CVP测定，故不利于提高PE的诊断率。近些年来，大家普遍提高了PE的诊断意识，但所推荐的诊断标准却过于苛刻，部分检查手段在基层医院尚未普及，对诊断和早期诊断造成困难，以致丧失或延误了最佳治疗时机。国内有报道对较大样本的肺栓塞误诊原因进行详细分析但仍未涉及到PDE[19,20]。目前认为，PE合并PDE的诊断标准如下：①突发呼吸困难、烦躁、紫绀，呼吸困难轻重与体位无关；②周围动脉压明显降低，CVP明显升高；③UCG证实有卵圆孔开放，并可见右向左分流；④严重的低氧血症和低二氧化碳血症；⑤同时伴体循环栓塞，以脑栓塞和肢体栓塞最多见；⑥有DVT的证据；⑦心电图可见SI QⅢTⅢ和／或伴有右束支传导阻滞。具备以上①一⑤条即可确诊。而由于PE发病率较高，其合并PDE并非少见，在基层医院只要符合上述推荐的①～④条即可诊断PE，符合①～⑥条即可诊断PE合并反PDE。

当动脉栓塞同时合并有PE或DVT时应与以下情形作出鉴别诊断：1、心肌病合并右心室及左心室壁血栓；2、双房黏液瘤导致的栓塞；3、有或没有房颤的二尖瓣和三尖瓣病变；4、心肌梗死合并左心室血栓、充血性心力衰竭使患者容易形成深静脉栓塞；5、左或右侧感染性心内膜炎导致的栓塞；6、二尖瓣或主动脉瓣、三尖瓣置换术后血栓栓塞形成。有紫绀型心脏病合并动脉栓塞时，PDE的诊断较为容易，但在其他情形下，不好作出PDE诊断。对不明原因的脑卒中或其他器官栓塞事件，应作深静脉造影严格证实或排除深静脉栓塞，这一点非常重要。合并有慢性阻塞性心肺疾病、肺动脉高压的脑卒中患者也应该严格评估有没有心内分流通道和DVT。

PE合并PDE的治疗方法与PDE的靶器官有关。以脑外器官为靶器官如肾动脉或冠状动脉的PDE，应在第一时间进行选择性溶栓及抗凝治疗或以抽吸导管将血栓栓子吸出，推荐尿激酶50万u静脉滴注，每日1次，根据病情治疗5～10d；阿司匹林肠溶片0.3g，1次/日口服；低分子肝素0.4ml，2次/日皮下注射，共用1周；停用低分子肝素前2 d开始口服华法林钠，并监测INR比值，将其维持在2-3之间，6个月后停用，同期作介入或手术封闭PFO等左右心交通。以脑为靶器官的PDE，应注意鉴别有无栓塞后出血灶。如果没有栓塞后出血，则应进行抗凝治疗，同时行PFO封堵。对以脑为靶器官的PE合并PDE的治疗，有作者存在误区，认为凡是PE合并PDE均应急诊溶栓、抗凝，而不注意作MRI区分有无栓塞后脑出血，结果16例急性PE合并PDE治疗后5例死亡。而对PFO进行封堵术，可有效防止PDE再发。

因PE发病急，病情重，严重威胁人类健康，为取得有效治疗赢取时间，如果过分强调D二聚体、肺动脉CTA、、MRI、核素肺通气灌注显像甚至肺动脉造影等辅助检查手段，势必会延误许多患者的最佳治疗时间。但若医院条件和患者情况许可上述检查当然必要。肺栓塞的治疗原则目前大家的认识较为一致，其中溶栓、抗凝显得至关重要，只是方案有所不同，但效果相似。溶栓治疗仍需掌握好适应证和禁忌证，患者接受治疗的时间越早效果越好。CVP监测不仅有利于诊断，而且也为快速补液及溶栓提供了重要的监控依据，建议推广应用。