血液净化中心规范化管理培训班（兰州站）-血液透析抗凝方案的个性化选择

2019年7月12-13日由中国医院协会血液净化中心分会主办、甘肃省肾脏病医疗质量控制中心协办的国家级继续教育项目“血液净化中心规范化管理培训班”在甘肃兰州举办。本次培训含盖急危重患者血液净化治疗、血液透析中心质量控制以及血液净化患者CKDMBD、贫血等各种并发症的诊治及综合管理等，内容实用、丰富。

血液透析抗凝治疗是保障血液透析顺利进行的必要条件，其重要性众所周知，但在临床实际操作过程中常因各种因素导致抗凝治疗受到影响。为进一步规范血液透析的抗凝治疗，来自上海交通大学医学院附属新华医院的蒋更如教授，在大会中分享了血液透析抗凝方案个体化制定的宝贵经验。

一、抗凝治疗目的

我国血液透析患者数量从 2011 年的 23 万余人增加到 2017 年的 52 万余人，短短 6 年间增长 1 倍，呈现出持续且快速的上升趋势。长期生存获益一直是透析治疗的远期目标，抗凝治疗便是实现这一目标必不可少的一环。积极有效地开展抗凝治疗，尽量选用接近理想抗凝剂标准的抗凝剂，将有助于维持血液透析过程中的血液流动状态，保障血液透析治疗顺利进行；避免体外循环凝血而引起的血液丢失；预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；防止体外循环过程中凝血活化所诱发的炎症反应；提高血液透析的生物相容性，保障血液透析的安全性和有效性。

二、抗凝治疗现状

2010 版《血液净化标准操作规程（SOP）》实施前后，分别对中国北方 7 个血液净化中心的血液透析患者的抗凝治疗方案进行分析发现：在 SOP 正式实施前的 2007 年，各中心的抗凝治疗方案明显不同；进行抗凝血指标检测的患者不足 50%；普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）的给药剂量和使用方法存在显著差异；且所有中心的所有患者均未接受定期凝血状态评估。而在 SOP 正式实施后的 2012 年，我国血液透析抗凝治疗模式发生明显转变：所有中心主要使用 UFH 抗凝；LMWH 使用比例从 2007 年的 26.5% 增长至 2012 年的 42.1%，其中糖尿病肾病、出血、贫血患者的 LMWH 使用比例高于 UFH；凝血指标检测率从 2007 年的 45.7% 增长至 2012 年的 64%；合并出血患者的 LMWH 剂量显著减少，而合并栓塞患者的 UHF 和 LMWH 使用剂量显著增加。以上多项数据表明，随着 SOP 的推广与普及，我国血液透析抗凝治疗正得到逐步规范，临床已意识到个体化抗凝策略的重要性并已加以实施。

三、抗凝治疗方案

为利于制定个体化抗凝策略，首先应在抗凝治疗前评估患者的凝血状态（包括出血性疾病发生风险和血栓栓塞性疾病发生风险）；其次在明确抗凝剂的使用禁忌后，选择合适的抗凝剂种类和剂量。目前血液透析常用的抗凝剂主要为普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、枸橼酸钠和阿加曲班。

UFH

UFH 是维持性透析患者最广泛使用的抗凝剂，首剂量为 0.3-0.5 mg/kg，追加剂量 5-10 mg/h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注，血液透析结束前 30-60 min 停止追加。适用于无明显出血风险、血浆抗凝血酶Ⅲ活性在 50% 以上的患者，间歇性推注抗凝效果更佳。治疗过程中 ACT/APTT 需维持于治疗前的 1.5-2.5 倍，治疗结束后恢复至治疗前水平。UFH 与肝素诱导血小板减少症（HIT）、脂代谢和骨代谢异常相关。

LMWH

近年来，LMWH 受到多项国内外指南推荐，在血液透析患者中的应用逐渐增多，一般剂量为 60-80 IU/kg，治疗前 20-30 min 静脉注射，无需追加剂量。血液透析常用的 LMWH 为那屈肝素、依诺肝素和达肝素，临床应根据患者实际情况选择合适的 LMWH。

同时，与 UFH 相比，LMWH 不加重脂代谢紊乱，不影响血小板水平，出血、高钾血症、骨质疏松风险更低。治疗过程中可根据血浆抗凝血因子 Xa 活性调整剂量，无出血倾向的患者维持在 0.5-1.0 U/Ml, 伴有出血倾向的患者维持在 0.2-0.4 U/mL。

枸橼酸钠

枸橼酸盐可与血中钙离子形成可溶性螯合物，从而阻止血液凝固。一般将 4% 枸橼酸钠 180 ml/h 滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度在 0.25-0.35 mmol/L；静脉端给予 0.056 mmol/L 氯化钙生理盐水（10% 氯化钙 80 ml 加入到 1000 ml 生理盐水中）40 ml/h 或 10% 葡萄糖酸钙 25-30 ml/h。存在明确活动性出血性疾病或明显出血倾向，或合并 HIT、抗凝血酶Ⅲ活性在 50% 以下的患者推荐选择枸橼酸钠作为抗凝剂。治疗过程中应及时调整枸橼酸钠和钙剂的输入速度，控制患者体内游离钙离子浓度在 1.0-1.35 mmol/L。

阿加曲班

阿加曲班可特异性结合凝血酶的活性部位，阻断其促凝血作用。首剂量为 250 μg/kg，追加剂量 2 μg/（kg·min），或 2 μg/（kg·min）持续滤器前灌注，血液净化治疗结束前 20-30 min 停止追加，治疗过程中可根据 APTT 来调整剂量。存在明确活动性出血性疾病或明显出血倾向，或合并 HIT、抗凝血酶Ⅲ活性在 50% 以下的患者推荐选择阿加曲班作为抗凝剂，但大剂量使用阿加曲班可增加出血风险。

除了以上几种常用抗凝剂，临床还会根据患者实际情况选择其他抗凝剂治疗，如水蛭素和重组水蛭素、甲磺酸萘莫司他、磺达肝癸钠和比伐卢定等；对于存在明显血栓栓塞性疾病的患者，临床通常采用无抗凝剂血液透析的方式，于治疗前给予 4 mg/dl 的肝素生理盐水预冲，保留 20 min 后再给予生理盐水 500 ml 冲洗，每 30-60 min 给予 100-200 ml 生理盐水冲洗管路和滤器，但无抗凝剂血液透析可增加血栓形成风险；对于正在服用口服抗凝药或者抗血小板药物的血液透析患者，应充分评估其出血和血栓风险，选择合适的抗凝剂和剂量。

在选择合适的抗凝剂后，如果患者治疗效果仍不理想，各项监测指标处于目标范围之外，这时可根据治疗过程中和治疗结束后患者的凝血指标情况对抗凝剂剂量进行调整，进一步保障抗凝治疗的有效性。

四、抗凝治疗

最新研究进展

近年来，临床一直在不断评估抗凝剂在血液透析中的有效性及安全性，以保障血液透析治疗顺利进行，目前就 UFH 和 LMWH 临床已取得了部分新进展：

一项回顾性队列研究纳入 2015 年-2017 年的 40 余万美国成年血液透析患者，评估长期使用抗凝剂和抗血小板药物的患者在血液透析过程中接受肝素治疗的疗效和安全性。结果显示，约 81% 患者接受肝素治疗，平均剂量约 4000U/次；与未接受肝素治疗的患者相比，接受肝素治疗的患者促红素使用剂量低、血红蛋白水平高、静脉铁剂使用量少、胃肠道出血患者血栓风险低，围手术期出血风险相同。因此，对于长期使用抗凝剂和抗血小板药物治疗的血液透析患者，肝素是安全有效的，临床中需注意个体化评估患者出血风险。

HEMO-TIN 研究纳入 160 例血液透析患者，随机分为 UFH 组和 LMWH 组，旨在分析患者使用 UFH 和 LMWH 的安全性。结果显示，两组患者的出血风险、透析器血栓形成风险无显著差异，但 UFH 组的患者透析后 PTT 水平显著高于 LMWH 组。因此，对于有出血风险的血液透析患者，应优先选择 LMWH 治疗。

PARRO 研究为一项为期 7 周，开放、多中心单臂研究，纳入 152 例接受 LMWH 治疗的 3-4 期血液透析患者，治疗过程中根据凝血功能调整 LMWH 用量，旨在观察血液透析患者接受可调整剂量的 LMWH 治疗的疗效和安全性。结果发现，血液透析患者使用的 LMWH 平均剂量为 5000 IU；99% 的血液透析治疗未发生凝血，患者能够顺利完成透析；52.3% 的患者需要调整用量；治疗过程中未发生严重出血，仅有 2.3% 的患者轻微出血。以上数据表明，根据透析患者凝血功能个体化调整 LMWH 剂量是安全有效的。

一项系统评价和 Meta 分析纳入 17 项研究，比较血液透析患者接受 LMWH 和 UFH 治疗的安全性。结果显示，两组患者的出血风险、低密度脂蛋白均无显著差异，但 LMWH 组的低密度脂蛋白有降低趋势；LMWH 组患者总胆固醇和甘油三酯水平均低于 UFH 组。

总之，为了保障血液透析治疗顺利进行，患者需要进行积极有效的体外抗凝治疗，而治疗过程中及时评估患者的凝血状况、监测凝血指标，并合理选择抗凝剂是保障有效抗凝治疗的关键。与此同时，虽然 SOP 的正式实施对我国抗凝治疗带来了一定的积极影响，个体化抗凝策略已成为当下临床认可且正在实施的治疗方法，但该领域仍然存在许多尚未解决的问题亟待我们去寻找答案。因此，未来有必要开展更多高质量的临床研究，以推进我国血液透析患者抗凝治疗的标准化和规范化，使更多患者实现长期生存获益。